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La storia ruota attorno alle vicende di Yuki Cross e Zero Kiryu in qualità di membri del comitato disciplinare del Collegio Cross. L'istituto è diviso in Daytime Class (classe diurni) e Nighttime Class (classe notturni): quest'ultima è in realtà composta da studenti vampiri, guidati dal vampiro di sangue puro Kaname Kuran. Salvata da Kaname quando era piccola, Yuki, dieci anni dopo, custodisce insieme a Zero il segreto della scuola, mentre si ritrova coinvolta nella coesistenza tra vampiri e umani, nelle cospirazioni dei vampiri di sangue puro e nella crisi di Zero che rischia di degenerare dopo essere stato morso da Shizuka Hio.