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La historia gira en torno a las vivencias de Yuki Cross y Zero Kiryu como comités de disciplina en la Academia Cross. La academia cuenta con una Clase Diurna y una Clase Nocturna, siendo esta última habitada en realidad por estudiantes vampiros, liderados por el vampiro de sangre pura Kaname Kuran. Yuki fue salvada por Kaname en su infancia y, diez años después, protege el secreto de la academia junto a Zero, viéndose envuelta al mismo tiempo en la coexistencia entre humanos y vampiros, las intrigas de los sangre pura y la crisis de Zero, quien poco a poco se encamina hacia su perdición tras ser mordido por Shizuka Hio.